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Neues aus dem ILM

Dem „Hepsin-Paradox“ auf der Spur

Zusammensetzung der extrazellulären Matrix reguliert die Aktivierung onkogener Signaltransduktion im Hepsin-positiven Prostatakarzinom

 

Die Aktivität der Proteinkinase AKT (hier dargestellt durch grüne Fluoreszenz; Zellkerne blau) kann in Hepsin-positiven Zellen des Prostatakarzinoms durch die Mikroumgebung gesteuert werden.

Wissenschaftler des ILM konnten in Kooperation mit Kollegen des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg und des Universitätsklinikums Ulm eine überraschende Entdeckung machen: Die Serinprotease Hepsin, immerhin in rund 90% aller Tumoren der Prostata verstärkt aktiv, reguliert das Schicksal der Tumorzelle in Abhängigkeit der jeweils vorliegenden Mikroumgebung.

Hepsin ist ein membranintegrales Protein, dessen extrazellulärer Teil andere Eiweiße in der Umgebung der Zelle spalten kann. Seit langem wird vermutet, dass Hepsin durch die Zersetzung der Basalmembran wesentlich zum Metastasierungsprozess beim Prostatakarzinom beiträgt. Umso mehr erstaunten vor einigen Jahren Studienergebnisse, die besagten, dass die gentechnisch vermittelte Aktivierung von Hepsin in Zelllinien unterschiedlicher Tumorarten zu einer Reduktion der Vitalität in den Tumorzellen führte. Dieser Widerspruch wurde als „Hepsin-Paradox“ bezeichnet und ist ursächlich bisher nicht geklärt. 

Die neuen Ergebnisse von ILM, DKFZ und Uniklinikum Ulm deuten darauf hin, dass die Vitalität Hepsin-positiver Tumorzellen ganz wesentlich durch extrazelluläre Signale bestimmt wird. Dies konnte durch die Verwendung einer gentechnisch veränderten „schaltbaren“ Zelllinie des Prostatakarzinoms erforscht werden, in der die Aktivität des Hepsin-Gens durch Zugabe eines Antibiotikums gesteuert wurde. Die Proteinkinase AKT, ein Schlüsselmolekül der Signalleitung in Krebszellen, das insbesondere in der Therapieresistenz von Tumoren eine Rolle spielt, wurde durch das Anschalten des Hepsin-Gens deutlich in seiner Aktivität reduziert, wenn diese Zellen in tumortypischer Mikroumgebung, d.h. auf einer von Tumorzellen sezernierten extrazellulären Matrix wuchsen. Sobald die Zellen in einer von normalen Prostatazellen konditionierten Umgebung kultiviert wurden, blieb die AKT-Aktivität nach Aktivierung des Hepsin-Gens weitgehend konstant. Am ILM wird nun weiterführend untersucht, ob dieser Zusammenhang therapeutisch adressierbar ist – beispielsweise durch eine gezielte Modulation der Mikroumgebung in Hepsin-positiven Prostatatumoren. 

Die Ergebnisse der Gemeinschaftsstudie mit dem DKFZ und dem Universitätsklinikum Ulm werden in der Juli-Ausgabe der Fachzeitschrift Neoplasia veröffentlicht (http://www.neoplasia.com/pdf/manuscript/v13i07/neo11294.pdf).